De lange weg van reageerbuis naar patiënt: wanneer komt er een middel tegen corona?

En wéér rukte de internationale pers uit voor een onlinepersconferentie over een coronamedicijn, deze keer bij Utrechtse onderzoekers, die in mei met trots mededeelden een antilichaam te hebben gevonden tegen het coronavirus. Alle hoop is gevestigd op een medicijn dat ervoor zorgt dat het virus minder schade aanricht, of een vaccin dat voorkomt dat het kan toeslaan. Maar na de eerste opwinding over een nieuwe ontdekking volgt vaak snel de waarschuwing. Er zijn nog tal van onzekerheden, succes is niet gegarandeerd. Zo stelde de Utrechtse onderzoeksleider Berend Jan Bosch dat zijn medicijn ‘in het meest optimistische scenario’ binnen zes maanden op de eerste proefpersonen kan worden getest.

De belangstelling van de wereldpers was zo groot dat slechts enkele op voorhand geselecteerde journalisten tijdens de onlinevragenronde aan het woord kwamen; wat een enkeling klaarblijkelijk overviel, zoals de Amerikaanse journalist van persdienst Reuters die zich vooraf verontschuldigde dat hij zijn pyjama nog aan had – en vervolgens onverstoorbaar zijn vragen op de onderzoekers afvuurde. 

Het ‘meest optimistische scenario’, Bosch benadrukt het niet voor niets. Want de pijnlijke les van medicijnonderzoek is dat verreweg de meeste middelen die in eerste instantie veelbelovend lijken, nooit de eindstreep halen. En dat kleine percentage aan medicijnen dat wél de patiënt bereikt, heeft gemiddeld een ontwikkeltijd van tien jaar. 

Waarom duurt dat zo lang? En waarom kunnen sommige medicijnen tegen het coronavirus, zoals de onlangs bejubelde ontstekingsremmer dexamethason, mogelijk al veel eerder patiënten helpen? Hier het medicijnonderzoek in vier stappen, met vele afvallers en een enkel succesverhaal.

Stap 1: De ontdekking – een ‘match’ is nog geen medicijn

‘Aan het begin is de uitval het hoogst’, zegt farmaceutisch geneeskundige Henk Jan Out, ‘maar slagingspercentages voor het traject van ontdekking tot eerste toediening bij een proefpersoon zijn vooral giswerk.’

Out praat uit ervaring, in de afgelopen 25 jaar probeerde hij meerdere medicijnen op de markt te brengen. ‘Er zitten ongelofelijk veel stappen tussen de ontdekking van het molecuul en een medicijn waar mensen iets aan hebben, en bij elke stap kan het misgaan.’

Stel dat onderzoekers een eiwit hebben ontdekt dat een soort ‘stopknop’ van de ziekte is, dan is dat eiwit een interessant doelwit waar het toekomstige medicijn aan moet binden om de ziekte een halt toe te kunnen roepen. Alleen moeten ze dat toekomstige medicijn, het ‘molecuul’, dan nog wel vinden. Dat kunnen onderzoekers bijvoorbeeld doen door een moleculenbibliotheek door te spitten, zegt Mario van der Stelt, hoogleraar moleculaire fysiologie (Universiteit Leiden), zoals die van de European Lead Factory waar 500 duizend unieke moleculen liggen opgeslagen. ‘Dan testen we welke van de 500 duizend stoffen het doeleiwit remt. Dat duurt ongeveer vijf dagen en kan een match opleveren met een tiental stoffen.’ Een robotarm voert die testen uit door een druppeltje met een molecuul uit de bibliotheek toe te voegen aan een oplossing met het doeleiwit, en zo één voor één te testen welke van de 500 duizend moleculen als een sleutel op het slot passen met het doeleiwit. 

Maar een match is nog geen medicijn. Er zijn legio redenen waardoor een kansrijk medicijn toch weer in een la verdwijnt. Op de checklist staan vragen als: kan het lichaam dit potentiële medicijn opnemen? Hoe doet het lichaam dit: via de darmen, het bloed of de huid? Bindt het potentiële medicijn ook aan andere structuren dan het doelwit en is dat gevaarlijk? ‘Pas als dat er allemaal goed uitziet, vraagt het farmaceutische bedrijf patent aan en gaat de klok echt tikken.’

Stap 2: Proefdieronderzoek – een knaagdier is geen reageerbuisje

Als het medicijn in petrischaaltjes en reageerbuisjes het doelwit goed remt, doet het medicijn dit dan ook in dieren? ‘Meestal niet,’ zegt Van der Stelt, ‘dan blijkt opeens dat het medicijn te snel wordt afgebroken en niet in de juiste hoeveelheid in het bloed terechtkomt.’

Bovendien kunnen afbraakstoffen vrijkomen die een orgaan aantasten en een proefdier juist ziek maken. Daarom is het meestal niet genoeg als een muis of ander knaagdier het medicijn goed verdraagt. Ook bij een groter dier, zoals een hond of aap, mag het medicijn niet toxisch zijn. Bovendien: dieren zijn geen mensen. Van de medicijnen die het goed deden bij dieren falen toch nog de meeste tijdens de volgende stap.

Stap 3: Proefpersonenonderzoek – van één naar duizenden vrijwilligers

‘Wilt u als eerste mens een nieuw medicijn testen? Bij proefdieronderzoek ging het goed.’ Er zijn gezonde vrijwilligers die dat aandurven – bijvoorbeeld voor een vergoeding, of omdat ze hopen patiënten te helpen.

Dat is niet zonder risico. Zo overleed bijvoorbeeld in het Franse Rennes in 2016 een proefpersoon en eindigden er vier met ernstige neurologische complicaties in het ziekenhuis. Uit onderzoek van Van der Stelt in het vakblad Science bleek later dat het medicijn tegen zenuwpijn – met de mysterieuze naam BIA 10-2474 – ook aan andere eiwitten bindt dan alleen het doeleiwit. Dit is een van de mogelijke redenen waardoor het experiment zo dramatisch kon mislopen.

Testen of het middel ook echt werkt bij patiënten met de betreffende ziekte, gebeurt in drie fases. In fase 1 testen twintig tot honderd gezonde vrijwilligers tegen een vergoeding het medicijn. Daarna is het de beurt aan patiënten die de betreffende ziekte hebben, eerst enkele honderden – fase 2 – en in fase 3 krijgen nog meer patiënten – meestal duizenden – het medicijn of een placebo toegewezen. De uitkomsten van zo’n experiment zijn het betrouwbaarst als zowel de proefpersonen als artsen niet weten wie wat krijgt. Soms is er nog een derde groep die het beste medicijn krijgt dat al op de markt is. Want het nieuwe middel moet het natuurlijk wel minstens zo goed doen, of andere voordelen hebben ten opzichte van wat er al in de apotheek ligt.

Het wetenschappelijk tijdschrift Nature publiceerde een overzicht van de succespercentages van medicijnen tijdens de drie fasen van proefpersonenonderzoek – gebaseerd op cijfers van de farmaceutische industrie zelf. In de periode 2006-2015 was de kans om fase 1 succesvol door te komen 63 procent en voor fase 2 was dat 31 procent. In fase 3 was de kans op succes 58 procent. Maar de slagingskansen kunnen per type medicijn en per ziekte flink uiteenlopen. Bij vaccins ligt de lat doorgaans nog hoger dan bij medicijnen: omdat je een vaccin geeft aan grote groepen gezonde mensen en bijwerkingen daarbij nóg ongewenster zijn dan bij een medicijn voor een relatief kleinere groep reeds zieke mensen.

Ondanks de tijdsdruk door het coronavirus benadrukt internist Teun van Gelder, hoogleraar medicijnontwikkeling aan het LUMC, dat zo’n groot onderzoek als in fase 3 belangrijk is, want alleen zo kan een medicijn zich bewijzen. Neem het malariamedicijn hydroxychloroquine. Na enkele positieve verhalen uit de frontlinie faalde het middel toen wetenschappers eens goed keken of het wel echt beter uitpakt dan de gebruikelijke zorg voor coronapatiënten. 

Stap 4: Goedkeuring en daarna: werkt het middel wel net zo goed bij een 80-jarige met een hoge bloeddruk?

Nog een laatste horde te nemen en dan… alsnog onderuit gaan, want het medicijn krijgt niet altijd het stempel ‘goedgekeurd’ van de medicijnautoriteit. Van elke tien medicijnen die deze fase bereiken, wacht volgens Out één dit tragische lot.

Ook voor de andere negen die wel in de schappen van de apotheek belanden, kan het nog misgaan. Want het medicijn werkte in de proef misschien wel fantastisch bij een 40-jarige diabetespatiënte, maar werkt het net zo goed bij een 80-jarige diabetespatiënt die ook nog eens een hoge bloeddruk heeft en bovendien dagelijks twaalf andere pillen slikt? En zijn er ook nadelige gevolgen als iemand het medicijn veel langer dan een paar weken of maanden moet innemen? Dat ontdekken wetenschappers pas in de praktijk, wanneer ze jarenlang grote groepen patiënten volgen. Dit is fase 4 van het onderzoek met mensen. Een berucht medicijn dat wereldwijd van de markt verdween, is de ontstekingsremmer Vioxx: ooit juichend binnengehaald als pijnstiller, maar bij langdurig gebruik bleek het het risico op hartproblemen te vergroten.